¿Por qué elegir terapias reguladas en la menopausia?

La Dra. Claudia Guerrero, impulsora y anfitriona del encuentro, explicó que el tema convocante es controvertido, debido a que existe un bombardeo de información a través de redes sociales, en un momento en el que la extensión de la expectativa de vida lleva a la población a buscar respuestas en los profesionales de la salud. 

“Desde el Consejo de Médicos, queríamos dar un marco a esta situación y trabajar en pos de la seguridad del paciente, tratando de evitar posibles daños”, señaló la Dra. Guerrero, quien explicó que las reacciones adversas de los fármacos se pueden detectar a través del seguimiento de los tratamientos. 
“Proponemos tener una farmacovigilancia activa, un seguimiento de nuestros pacientes. El punto tres de los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) de Naciones Unidas habla de salud y bienestar y nos propone a nosotros, como profesionales, aumentar el número de notificaciones de reacciones adversas”, añadió. 
La Dra. Bozza hizo referencia al nombre del ateneo y afirmó que la precisión es el norte, al tiempo que destacó que elegir terapias hormonales reguladas es clave en ello. “Nuestro objetivo no es discutir si usar o no una terapia hormonal de la menopausia, sino cómo usarla bien. Y acá hablamos de terapia basada en evidencia científica, individualizada, segura y, sobre todo, trazable”, agregó. 
Afirmó que, en este contexto, el concepto de precisión está dado por la elección de la molécula, la dosis, la vía, el esquema, y la duración adecuados para cada mujer y –enfatizó– dentro del marco regulado, con calidad farmacéutica, con un prospecto, con control de seguridad y con farmacovigilancia. 
Recordó que, actualmente, la menopausia volvió a estar “en agenda médica, en agenda periodística y en agenda de la comunidad”. Las cifras hablan por sí solas: a nivel mundial, más de 1.000 millones de mujeres hoy están atravesando el climaterio en el mundo y, sólo en Argentina, lo hacen cinco millones de mujeres. Si se tiene en cuenta que la edad promedio de menopausia en nuestro país es 51 años y que la expectativa de vida para la mujer es 83, la conclusión es que un tercio de la vida de cada mujer va a transitar en menopausia, lo cual hace necesario hablar del tema.
“Por supuesto, esto de estar en agenda empoderó a muchas mujeres, pero también generó confusión y polarización. Hay mucha información contradictoria y un auge de las terapias no validadas. Por otro lado, también existe una medicalización innecesaria en algunos casos, cuando sabemos que la menopausia es una etapa normal de la vida”, continuó.
En pos de una medicina de precisión, es preciso identificar síntomas, riesgos, ventanas de oportunidad, preferencias, antecedentes y, ante todo, establecer objetivos terapéuticos. 

Historia de la terapia hormonal

La Dra. Bozza hizo referencia a las distintas etapas del uso de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) a lo largo de la historia. Recordó que, en las décadas de 1960 a 1990, era considerado un estándar de feminidad, de prevención y de juventud, pero que el estudio WHI (sigla en inglés de “Iniciativa para la Salud de la Mujer”, un gran ensayo clínico de Estados Unidos que evaluó la TRH) arrojó conclusiones negativas, mencionando un aumento de riesgos para la salud.
Sin embargo, luego se consideró que hubo una sobreinterpretación de estos resultados, en gran medida porque las mujeres que participaron en los ensayos tenían una edad promedio de 63 años y muchas habían comenzado a usar la terapia más de diez años después de la posmenopausia. Además, habían utilizado estrógenos y progestágenos que actualmente no se utilizan.

“Pendulamos de un lado hacia el otro, por lo que la idea hoy es justamente reinterpretar estos riesgos para lograr esta medicina precisa y personalizada”, indicó.

En marzo de este año, la administración federal de alimentos y medicamentos de Estados Unidos (FDA por su sigla en inglés) eliminó los recuadros de riesgo de enfermedad cardiovascular, cáncer y demencia por el uso de esta terapia y se hizo hincapié justamente en la edad y el momento de inicio. 

“Entonces, volvimos a hablar de esto que nosotros, los que hacemos climaterio desde hace muchos años, tenemos muy claro, que es la ventana de oportunidad”, enfatizó. Esa ventana de oportunidad –explicó– es el momento de prescripción de la TRH en el que los beneficios superarán los riesgos, que es, en general, en mujeres menores de 60 años con menos de diez años de menopausia.  
La Dra. partió de la base de que el déficit estrogénico tiene un impacto multisistémico: en el sistema nervioso central a nivel de la termorregulación (por eso aparecen los sofocos), a nivel genitourinario (el síndrome genitourinario de la menopausia), a nivel de la libido (alteración en algunos casos), a nivel óseo (aumenta la resorción ósea) y a nivel cardiovascular (eleva los riesgos cardiovasculares).

“Ocho de cada 10 mujeres tendrán síntomas de la menopausia, pero un tercio de ellas tendrán un impacto real en la calidad de vida. Por eso es importante tener en cuenta cuáles son los síntomas de estas mujeres y cuáles son las estrategias terapéuticas que vamos a indicarles”, manifestó. 

Existen más de 30 síntomas en la determinación de la menopausia. Los más conocidos son los sofocos, pero también pueden aparecer insomnio, irritabilidad, cambios de humor, niebla mental, cambios en la libido y aumento de peso, entre otros. No todos los síntomas serán abordados de la misma manera.
Respecto de los sofocos, el 80% aparecen tanto en la peri como en la posmenopausia y tienen una duración promedio de 7,4 años. Además del impacto en la calidad de vida (a nivel emocional y social) y de interferir en la actividad laboral (porque muchas veces interrumpen el sueño nocturno y generan cansancio diurno), se asocian con resultados cardiovasculares adversos, debido a un aumento de la reactividad microvascular y a una función endotelial alterada.
Por otro lado, entre el 40% y el 60% de las mujeres pueden padecer niebla mental, alteración de la memoria y de la cognición (por fluctuaciones en el estradiol), lo cual también afecta la calidad de vida. Sin embargo, se conserva la función ejecutiva, la capacidad de planificación, de toma de decisiones y el rendimiento global.

Cabe tener presente que la terapia hormonal no está recomendada para mejorar esta sintomatología.

Respecto del aumento de peso –otro síntoma muy característico–, tiene que ver con la pérdida de masa muscular (el músculo consume más energía que la grasa) y con el cambio de hábitos; por otro lado, el estrógeno favorece el depósito de grasa a nivel abdominal, propio de este momento de la vida.
La terapia hormonal tampoco es la estrategia para abordar ese cambio, sino que caben recomendaciones sobre modificaciones del estilo de vida, control del estrés, sueño adecuado y alimentación equilibrada.

La precisión en la prescripción estará determinada por aspectos relacionados con el paciente y la estratificación de riesgos: por ejemplo, su riesgo vascular, su riesgo metabólico, su riesgo mamario, su riesgo trombótico y su riesgo endometrial.
Esto permitirá, en primer lugar, determinar si se puede indicar la terapia de reemplazo hormonal. Por otro lado, posibilitará determinar las vías, las dosis, el tipo de estrógeno, el tipo de gestágeno y, eventualmente, evaluar la indicación o no de testosterona en algún momento. A la par, es fundamental reevaluar periódicamente a la paciente, registrar los efectos o los eventos adversos que podrían aparecer y, fundamentalmente, garantizar trazabilidad del producto utilizado.

La Dra. Bozza recalcó que el abordaje es integral, incluya o no terapia farmacológica.  Asimismo, aclaró que, actualmente, en Argentina, están disponible múltiples opciones terapéuticas de tipo farmacológico para esta etapa, incluidos estradiol oral, percutáneo y transdérmico, así como gestágenos por vía oral y vaginal, y DIU con levonorgestrel para la protección endometrial. Además, es posible acceder a tibolona y testosterona. Advirtió, sin embargo, sobre que en el país ya no hay disponibilidad de parches de estradiol, alternativa que sí existe en otras partes del mundo. Aun así, se espera que próximamente vuelvan a integrar la oferta terapéutica local.

Hay diferentes vías de administración de estrógenos, pero cada una tiene pros y contras. En el caso de la vía oral, el mayor impacto se verifica en síntesis de proteínas hepáticas. Por lo tanto, el riesgo será el de factores de coagulación aumentados y mayor síntesis de SHBG (lo que puede reducir el deseo sexual). 
La vía transdérmica o percutánea tiene menos impacto a nivel de síntesis de proteínas hepáticas, por lo que es menor el impacto en la libido y en la síntesis de factores de coagulación. Es por ello que es la opción recomendada para las mujeres en menopausia que tienen factores de riesgo cardiovascular, como tabaquismo o hipertensión.

Cuando la mujer tiene útero, se puede utilizar el gestágeno de oposición para la protección endometrial. Existen opciones de vía oral y vaginal, al tiempo que también está presente la alternativa de DIU de levonorgestrel de 52 mg para protección endometrial, el cual tiene cobertura social del 100% para anticoncepción (puede indicarse en el periodo de transición o perimenopausia).

Fuera de la zona de peligro

La FDA, explicó la Dra. Bozza, reemplazó la consideración de peligro de las terapias de reemplazo hormonal por la recomendación de individualizar a las pacientes en función de características como la edad, periodo transcurrido en menopausia, riesgo basal (tanto cardiovascular como oncológico) y tipo de síntomas (ya que, como se dijo anteriormente, no todos requerirán terapia hormonal). “Es decir, lo que tenemos que lograr es una medicina personalizada”, resumió. “No me canso de recibir pacientes en el consultorio que la vienen a buscar como elixir de la juventud porque no quieren envejecer o porque quieren descender de peso y realmente no hay indicaciones, ni evidencia científica, que avale la utilización en esos casos”, ilustró. 

Insistió en que lo que avala la evidencia es su uso para sofocos, tratamiento del síndrome génito-urinario de la menopausia y prevención de la pérdida de masa ósea y reducción de riesgo de fracturas, así como para la insuficiencia ovárica prematura (se indica terapia hormonal estrogénica local, como el promestrieno o el estriol a nivel local). En cambio, no debería utilizarse para la prevención de la enfermedad cardíaca, ni para el manejo de afecciones músculoesqueléticas, la osteoartritis, la sacralgia o el “hombro congelado”.

Respecto de la disminución del deseo sexual, surge el análisis de la testosterona para la mujer, el cual no está exento de controversia y debe conllevar indefectiblemente a una personalización para determinar no sólo si la mujer es candidata a usarlo, sino también de las dosis adecuadas. 

El 40%, casi la mitad, de las mujeres de todo el mundo van a referir algún tipo de problema sexual en esta etapa, pero sólo el 12% va a estar asociado (una de cada diez) con malestar personal o interpersonal.

El principal problema es el deseo sexual hipoactivo, pero hay muchos factores que están en juego cuando se habla de sexualidad; no es solamente el factor endócrino –que es la deficiencia estrogénica o androgénica–, sino que hay aspectos biológicos, interpersonales, culturales, psicosociales. “No es solo una hormona el problema, la sexualidad no se puede implantar”, aclaró Bozza.
“Durante la peri y la posmenopausia hay una reducción significativa y progresiva del estrógeno, lo cual puede tener un impacto sexual”, aseveró. “El hipoestrogenismo en los tejidos vulvovaginales se puede traducir en sequedad vaginal, en ardor, en irritación, en disminución de la de la lubricación y vasocongestión reducida durante la excitación; eso puede generar dolor, urgencia miccional, atrofia vulvovaginal, dispareunia y fragilidad tisular con laceraciones durante las relaciones sexuales, incluso hasta sangrado postcoital. El déficit androgénico en la mujer comienza a aparecer tanto en la peri como en la postmenopausia y puede repercutir en la sexualidad”, reforzó.

Sin embargo, insistió, la magnitud del rol del andrógeno no está del todo definida y es preciso tener presente que las disfunciones sexuales tienen un origen multifactorial, lo que requiere una historia clínica médica, que incorpore la historia sexual completa y el examen ginecológico. El abordaje –repitió– debe ser integral.

Eso conduce a la pregunta de cuándo indicar testosterona. La evidencia científica apunta que el tratamiento con testosterona debe indicarse en mujeres en posmenopausia que tienen diagnóstico de deseo sexual hipoactivo y cuya deficiencia androgénica haya sido confirmada clínicamente (y cuando otras causas hayan sido descartadas).

Para el diagnóstico, se precisan por lo menos tres síntomas en un periodo mínimo de seis meses, como malestar clínicamente significativo, ausencia de deseo (falta de interés en la actividad sexual, ausencia de pensamientos o fantasías sexuales, no receptividad a los intentos de la pareja); reducción del placer o excitación durante la actividad sexual, disminución de las sensaciones genitales o no genitales, y malestar emocional por lo anterior (si la paciente no tiene problemas con la ausencia de deseo, no es preciso el tratamiento).  

Es necesario descartar que los síntomas mencionados anteriormente no se deban a otra causa, como la depresión o un síndrome de ansiedad. Es preciso aclarar que la evidencia científica no indica que se debe dosar testosterona para hacer un diagnóstico.

¿En qué otras circunstancias se puede evaluar la indicación de testosterona en la mujer? Actualmente, se debate su uso en una combinación con progestágeno y estrógeno (unión llamada PET, por las siglas). Bozza señaló que se esperan novedades en ese sentido en el próximo congreso de la International Menopause Society (IMS), que se realizará en Río de Janeiro.

Por lo pronto, no está indicada para la fatiga inexplicable, los trastornos del ánimo o la pérdida de masa muscular, como arrojan algunas versiones.

Sí, en cambio –insistió– hay consensos, como el de la Asociación Argentina para el Estudio del Climaterio (AAPEC) para su uso en deseo sexual hipoactivo en mujeres menopáusicas. También contempla que se deben evitar las formulaciones magistrales (es decir, sin prospecto). 

Cuando no esté disponible una preparación apropiada de testosterona, es razonable la prescripción off label de una formulación que está aprobada para los hombres, pero con dosis para las mujeres.

La dosis recomendada es la que se aproxima a las concentraciones fisiológicas de testosterona en mujeres premenopáusicas; en dicho caso ejerce un efecto beneficioso sobre la función sexual: aumenta el evento sexual satisfactorio, mejora los dominios de deseo, excitación, función orgásmica, placer y capacidad de respuesta sexual. No debe utilizarse en mujeres sin disfunción sexual con el objetivo de mejorar la performance o experimentación. 

Los riesgos cardiovasculares, mamarios y metabólicos deben ser analizados y siempre utilizar dosis fisiológicas, evitando entonces las preparaciones magistrales”, enfantizó.
Actualmente, hay formulaciones en geles y cremas aprobadas para mujeres, pero sólo están disponibles en Australia (bajo el nombre AndroFeme), al tiempo que los parches transdérmicos nunca fueron aprobados por FDA. 

A su vez hay geles y cremas que fueron aprobados para hombres, pero que por su preparación se pueden ajustar a la dosis para la mujer.

No están recomendados los pellets, llamados también “chips sexuales”, que son implantes subcutáneos en forma de pequeños cilindros sólidos que son similares a los granos de arroz que contienen la testosterona cristalina y que la van liberando de manera continua durante un periodo de entre tres y seis meses. Se conoce que tienen dosis supra fisiológicas y no se pueden retirar ante eventos adversos.

Un medicamento está formado por un excipiente y por un principio activo. El excipiente es el vehículo. El principio activo es la molécula, la sustancia, que va a hacer el efecto deseado. Cuando se posee un principio activo, se puede generar un medicamento regulado o un medicamento no regulado (o “fórmula magistral”). Es preciso entender que los medicamentos regulados y las formulaciones magistrales no son lo mismo, tienen diferentes controles y validaciones del producto final.

La testosterona se fabrica a partir de los fitoesteroles vegetales, de la diosgenina de soja o del ñame silvestre y luego se realiza la modificación química para obtener la molécula bioidéntica. Con la misma testosterona se puede generar un medicamento regulado o uno no regulado.

El ingrediente farmacéutico activo (API) se desarrollan en centros industriales especializados en síntesis química y biotecnológica bajo normas internacionales muy estrictas, controlados regularmente por agencias reguladoras como la FDA o la ANMAT, para que cumplan con estándares de pureza, de potencia, de trazabilidad y de seguridad.

Las hormonas reguladas tuvieron que pasar por estudios de ensayos clínicos en sus distintas fases para verificar su eficacia, en orden a la evidencia de seguridad, farmacocinética, estabilidad y bioequivalencia.

Las hormonas bioidénticas reguladas tienen aval científico, tienen controles de calidad, tienen evidencia clínica de eficacia y seguridad. Además, tienen cobertura de obra social, algo que no sucede con las formulaciones magistrales.
Los pellets de testosterona, subcutáneos, son preparaciones magistrales compuestas que varían en la pureza, en la dosis y en la velocidad de liberación. No pueden considerarse bioequivalentes ni intercambiables entre sí o con otras formas, como por ejemplo con los geles, con las cremas, con los parches o con las tabletas. La bioequivalencia es un concepto clave, ya que implica que dos formulaciones tienen la misma biodisponibilidad, o sea, igual velocidad y cantidad absorbida cuando se administran en la misma dosis molar. Y esto es lo que permite intercambiar productos sin perder la eficacia ni la seguridad.

Los pellets no están avalados ni recomendados por ninguna sociedad científica internacional o local y otorgan niveles supra fisiológicos de testosterona: la cantidad de producción natural femenina en de entre 0,1 y 0,4 miligramos/día, mientras que estos chips tienen una liberación típica de entre 1 y 2 miligramos día o más. No tienen prospecto y no permiten la realización de una farmacovigilancia.​

Qué se aplica en Argentina

Debido a que no están aprobadas las formulaciones específicas para las mujeres. En Argentina se hace indicación off label de testosterona, es decir, se hace un uso extensivo al que se señala en el prospecto (o label). Se administra 0,5 mililitros/día, o sea, 5 miligramos/día, debido a que a la absorción transdérmica la biodisponibilidad real es del 10 al 12%, lo que va a implicar que 5 mg aplicados equivalen a una absorción real aproximada de 0,5 o 0,6 mg de testosterona libre. Estas cifras son similares a la producción fisiológica diaria en las mujeres premenopáusicas.

‘¿Cómo usarla? Para la dosificación, se utiliza una jeringa; la aplicación siempre es lejos de las mamas. Por supuesto, puede aparecer efectos adversos, por eso es importante registrarlos y hacer un seguimiento de las pacientes. Por lo general, los efectos adversos a nivel cosmético, como acné o hirsutismo, son muy leves a estas dosis. Sí puede haber con dosis mayores o con los pellets (cambios virilizantes, como la clitoromegalia, la voz grave, la nuez de Adán).

‘Además de contar con historia clínica y cumplir con el control ginecológico, los exámenes basales recomendados son: hemograma, perfil lipídico, análisis de glucemia, análisis de testosterona (total y SHBG). En todos los casos, con seguimiento periódico, para ajustes terapéuticos y con fines de farmacovigilancia.